Brehme telah dilahirkan di Hamburg dan memulakan kariernya di kelab setempat, HSV Barmbek-Uhlenhorst.

Beliau seterusnya bermain untuk 1. FC Kaiserslautern dari tahun 1981 hingga 1986 dan sekali lagi dari 1993 hingga 1998. Pada tempoh keduanya di kelab itu, beliau meraih trofi DFB-Pokal pada tahun 1996 dan Bundesliga pada 1998. Ketika di Bayern Munich dari 1986 hingga 1988, beliau merangkul kejuaraan Bundesliga pada 1987. Tidak lama selepas itu, beliau berpindah ke Internazionale dari tahun 1988 hinga 1992. Di Inter, beliau sertai rakan senegaranya serta bekas rakan sepasukannya di Bayern, Lothar Matthäus. Beliau meneruskan kariernya dengan cemerlang di Inter apabila menyaksikan pasukannya menjuarai Serie A pada tahun 1989 dan Piala UEFA pada 1991. Sebelum beliau pulang ke Jerman, Brehme beraksi selama semusim di Sepanyol untuk kelab Real Zaragoza.

Di peringkat antarabangsa, Brehme mewakili pasukan kebangsaan Jerman Barat ke Piala Dunia 1986 dan 1990. Pada peringkat separuh akhir Piala Dunia 1986 menentang Perancis, beliau menjaringkan gol menerusi sepakan percuma dan pada Piala Dunia edisi seterusnya, beliau sekali lagi menjaringkan gol melalui sepakan percuma dan kali ini menentang England. Pada perlawanan akhir Piala Dunia 1990, beliau menyudahkan tendangan penalti bagi meletakkan Jerman mendahului 1-0 ke atas Argentina dan akhirnya Jerman menang dan dinobatkan sebagai juara dunia. Brehme seterusnya mengumpul 86 kaps untuk pasukan kebangsaan sebelum beliau melakukan persaraan berikutan pasukannya tersingkir dari saingan Piala Dunia 1994.

Selepas merangkul trofi Bundesliga bersama Kaiserslautern pada 1998, Brehme menamatkan kariernya sebagai pemain profesional selepas beraksi dalam 301 perlawanan Bundesliga dan beliau berhasrat ingin menjadi seorang jurulatih. Beliau menjadi jurulatih 1. FC Kaiserslautern dari tahun 2000 hingga beliau dipecat pada tahun 2002 apabila pasukannya berada dalam zon penyingkiran liga. Beliau seterusnya menjadi jurulatih 2. Bundesliga, SpVgg Unterhaching tetapi kontraknya dilepaskan pada April 2005 oleh kerana kelab tersebut turut hampir tersingkir. Beliau menjadi pembantu jurulatih Giovanni Trapattoni di kelab VfB Stuttgart tetapi kedua-duanya dipecat selepas hanya sebulan di kelab.